抗利尿ホルモンであるバゾプレシンの腎臓集合管への作用により、cAMP／protein kinase A（PKA）シグナルが活性化されると、AQP2水チャネルを介した尿濃縮が促進される。先天性腎性尿崩症は、主にバゾプレシン2型受容体（V2R）の機能喪失型変異によりAQP2を活性化できず、多尿をきたす希少難病である。その治療法開発の過程で、カルシウムシグナルの活性化やPKAの直接活性化により、AQP2の水透過性が回復することを見いだした（Nat Commun. 2016, Nat Commun. 2018, WO/2021/246408）。

PKAのキナーゼ活性は、細胞内においてPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins（AKAPs）によって時空間的に制御されている。そこで、PKAの新規シグナル分子を同定する手法を開発し（J Physiol. 2024）、50種類以上存在するAKAPsの中からAQP2制御に必須のAKAPとしてLRBAを同定した（PNAS. 2022, J Physiol. 2023）。Lrbaノックアウトマウスは、これまでに解析されたAKAPノックアウトマウスの中で、現在唯一多尿の表現型を示している。

腎臓尿細管においてLRBAは、水輸送を担う集合管のみならず、塩輸送を制御する遠位尿細管にも発現している。LRBAは尿細管セグメントごとに異なる役割を有しており、遠位尿細管においてはSPAKキナーゼの細胞膜への輸送を担い、Na-Cl共輸送体の活性を制御していた。これらの解析結果がヒトにおいても認められるかを検証するためにLRBA欠損症の国際共同レジストリ研究を構築した。Lrbaノックアウトマウスと同様に、LRBA欠損症患者においても尿濃縮機構が破綻し、脱水に陥りやすいことを明らかにできた（PNAS. 2026）。LRBAはT細胞において免疫チェックポイント分子であるCTLA-4の膜輸送を制御しており、免疫と腎臓に共通する膜輸送制御機構の解明を進めている。

また、腎臓におけるPKA研究で培った研究手法は他分野にも応用可能である。血管内皮細胞においては、ZNF185–PKA複合体が血管透過性を制御することを同定した（Commun Biol. 2023）。現在は、脂質代謝におけるPKA機能に着目し、脂肪毒性および慢性腎臓病に対する新規治療法の開発に取り組んでいる。

1． Ando F, Sohara E, Morimoto T, Yui N, Nomura N, Kikuchi E, Takahashi D, Mori T, Vandewalle A, Rai T, Sasaki S, Kondo Y, Uchida S. Wnt5a induces renal AQP2 expression by activating calcineurin signalling pathway. Nat Commun. 2016; 7: 13636. doi: 10.1038/ncomms13636.

2． Ando F, Mori S, Yui N, Morimoto T, Nomura N, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Kondo Y, Kagechika H, Uchida S. AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Commun. 2018; 9(1): 1411. doi: 10.1038/s41467-018-03771-2.

3． Ando F, Hara Y, Uchida S. Identification of protein kinase A signalling molecules in renal collecting ducts. J Physiol. 2024; 602(13): 3057-3067. doi: 10.1113/JP284178.

4． Hara Y, Ando F, Oikawa D, Ichimura K, Yanagawa H, Sakamaki Y, Nanamatsu A, Fujiki T, Mori S, Suzuki S, Yui N, Mandai S, Susa K, Mori T, Sohara E, Rai T, Takahashi M, Sasaki S, Kagechika H, Tokunaga F, Uchida S. LRBA is essential for urinary concentration and body water homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022; 119(30): e2202125119. doi: 10.1073/pnas.2202125119.

5． Yanagawa H, Hara Y, Ando F, Suzuki S, Fujiki T, Oikawa D, Yui N, Mandai S, Mori Y, Susa K, Mori T, Sohara E, Tokunaga F, Uchida S. LRBA signalosomes activate vasopressin-induced AQP2 trafficking at recycling endosomes. J Physiol. 2023; 601(23): 5437-5451. doi: 10.1113/JP285188.

6． Nagaoka K, Ando F, Fujiki T, Abolhassani H, Hara Y, Yanagawa H, Suzuki S, Sakamaki Y, Oikawa D, Kikuchi H, Mandai S, Mori Y, Mori T, Susa K, Sohara E, Hoshino A, Ito T, Arakawa Y, Sasahara Y, Yasuda S, Abe Y, Yasui M, Tokunaga F, Kanegane H, Uchida S. LRBA organizes distinct vesicular trafficking systems in distal nephron segments for water and sodium conservation. Proc Natl Acad Sci U S A. In press.

7． Suzuki S, Ando F, Kitagawa S, Hara Y, Fujiki T, Mandai S, Susa K, Mori T, Sohara E, Rai T, Uchida S. ZNF185 prevents stress fiber formation through the inhibition of RhoA in endothelial cells. Commun Biol. 2023; 6(1): 29. doi: 10.1038/s42003-023-04416-x.